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从化药研发看专利布局——温明

       药品研发从粗略来看,包括确认生物靶点、筛选化合物、活性物质开发阶段、制剂开发阶段等过程。从每一个阶段研发的侧重点不同,决定了每个阶段的知识产权保护重点也各不相同,这些保护重点连接起来,便形成了药品研发过程的专利布局策略。本文沿着药品研发思路,试图将药品研发企业的专利布局加以说明,抛砖引玉,请同行批评指正。

一、生物靶点的确认阶段

生物靶点的确认是任何药品研发的起点,在这个早期阶段实际上就是一个寻找药物的过程确认适当的生物靶点,并建立筛选模型,为下一环节奠定基础。对于研发型药物公司而言,什么是理想药物?疗效好;药代动力学性质好;稳定,容易保存;使用非昂贵试剂和温和的条件,用常规的化学方法高产率制备;良好的制剂性质如良好的可压缩性,良好的溶解性和生物利用度; 没有明显的副作用等。在靶点确认阶段,通过实验室研究,可以分离得到相应的疾病相关DNA,或分离得到蛋白质。

所以,这一阶段的专利保护需要集中在:含有基因或基因重组形式的DNA结构;分离得到的蛋白质和食用蛋白的方法;蛋白的晶体;使用蛋白结构数据预示与蛋白相互作用的药物所需结构的方法。但是,需要说明的是,由于早期实验室研究很多都由CRO进行,往往与制药企业无关,但是要引起CRO的长足重视。

二、筛选化合物阶段

这一阶段既包括寻找先导化合物,还包括并通过分子修饰先导化合物,最终确定若干个所需的药物候选化合物。该阶段可能产生如下专利:(1)通式化合物;(2)化合物的药物用途;(3)含有活性化合物的药物组合物。这就要求在化合物专利的申请中,要特别注意限定更加合理范围的、更加牢固定义的、更加有活性的化合物,所以具体化合物的形式最好不是具体的化合物,而是通式化合物;如果化合物的制备方法已经定型,也可在此阶段加以保护。

三、药物开发阶段

药物开发阶段,要涉及药理学、毒理学、药剂开发以及其他化学或者生物制备方法,多学科合作研究。这时,有时会发现,比专利化合物更有活性的代谢产物,或者代谢产物毒性低或副作用少,比如治季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的H1受体拮抗剂特非拿定的代谢物非索特非拿定的毒副作用相对较低。这时,要抓紧时机将这些活性代谢产物申请专利。此外,还可能在该过程中发现起药效作用的活性异构体,所以可在基本专利中没有具体提及的具有不可预见优点的更具活性的异构体化合物申请专利保护,如阿托伐他汀在原结构体的基础上,申请了光学活性异构体专利,不仅丰富了产品范围,而且将活性物质延长3年的专利保护期。

四、制剂开发

在本阶段,药剂学专家在研究候选药物化合物的药代动力学性质和毒性的同时,将合理利用化合物的物理化学性质,开发合理的制剂,这期间可以发现药物的多晶现象、药物溶剂化物如水合物等, 所以该过程的专利可以包括:晶型、溶剂化物、新盐、碱, 稳定的药物组合物等。

关于方法专利,由于药物合成人员需要开发出产率高,使用无毒或者低毒的溶剂和试剂,容易分离和提纯最终产物的方法。此外,方法专利保护覆盖使用方法本身和由该方法直接得到的产物。这些技术创新都可以申请专利,且由于方法专利一般很少是全新的化学方法。所以欲获得方法专利保护,技术方案应该具备一定的优点,比如:产率提高;不使用毒性试剂和溶剂;容易按比例扩大生产规模;降低起始原料的成本;此外,中间体专利保护对方法专利有很好的加强作用,可以加以妥善保护。

五、药物开发后期

随着药物开发的深入进行,包括临床试验过程中数据的不断修正总结,将产生新的专利点,故该阶段可以申请的专利保护:

(1)药物的新用途或者新的适应症。

2)新的剂量范围,比如? 罗格列酮制剂将其药物组合物中活性物质的剂量重新确定为28mg,并形成专利CN1112926C

3)与其他活性成分的配伍或者增效组合

六、药品上市后

 药物最先获准上市的剂型通常是标准的片剂、胶囊或者注射剂形式,但是,随着药物基本专利失效日的来临,原研公司可寻求开发出新的剂量形式以满足不同的市场范围和不同患者人群的需求。该阶段可以申请的专利类型有:液体组合物-溶液剂、分散剂和凝胶剂;控释剂;咀嚼片; 分散(泡腾)片;经皮剂量形式,如贴片;功能性形状剂量形式。

    许多药物尽管具有良好的疗效,但是,它们的药代动力学性质不是很理想,制备方法有难度,稳定性欠佳。这些性质为研发公司后续改善药品的性质提供了空间,也提供了用后续专利保护、延长保护期的机会,这是原研药厂对付非专利药厂商的重要手段。

    在完成专利布局过程中,要特别注重反复检查并且分析药物已有专利的保护范围和特点,确认保护范围是否充分。比如,我国一家企业已完成了孟鲁司特钠化合物合成方法的专利保护,但是专利授权后,重新完成了合成孟鲁司特钠化合物的合成方法创新,并且申请了专利保护:这些保护特点包括,反应关键步骤;通过保护中间体化合物,强化了方法保护的效果,增加了专利布局的合理性,并延长了该药品的专利实际保护期。